Machine-guided design of cell-type-targeting cis-regulatory elements
하버드대학교와 잭슨연구소 공동 연구팀이 인공지능을 활용해 특정 세포에서만 선택적으로 유전자 발현을 조절하는 DNA 조절요소(시스조절요소, cis-regulatory elements) 설계에 성공했다. 이번 연구 성과는 세포 특이적 유전자 치료제 개발의 새로운 지평을 열 것으로 기대를 모으고 있다.
혁신적인 AI 기반 DNA 설계 플랫폼 ‘CODA’ 개발
연구팀은 딥러닝 기반의 ‘Malinois(말리노이)’ 모델과 이를 활용한 ‘CODA(Computational Optimization of DNA Activity)’ 플랫폼을 개발했다. CODA는 200개의 염기쌍으로 구성된 DNA 조절요소의 2.58 × 10^120개에 달하는 방대한 조합 중에서 목표로 하는 세포에서만 선택적으로 작동하는 최적의 시퀀스를 찾아낼 수 있다. 이는 우주에 존재하는 원자의 수보다도 많은 양의 조합을 효율적으로 탐색할 수 있다는 것을 의미한다.
Malinois 모델은 77만 개 이상의 DNA 시퀀스에 대한 대규모 병렬 리포터 분석(MPRA) 데이터를 학습했다. 이 모델은 세 가지 다른 세포주(K562, HepG2, SK-N-SH)에서 DNA 시퀀스의 활성을 정확하게 예측할 수 있다. 특히 기존의 크로마틴 접근성(DNase I hypersensitivity sites)이나 히스톤 수정(H3K27ac)과 같은 에피제네틱 마커보다 더 정확하게 세포 특이적 활성을 예측할 수 있었다.
자연 발생 DNA를 뛰어넘는 정밀한 조절 능력
CODA로 설계한 합성 DNA 조절요소는 자연에서 발견되는 DNA 조절요소와 비교해 월등히 뛰어난 성능을 보였다. 연구팀이 설계한 합성 조절요소의 94.1%가 성공적으로 세포 특이적 발현을 유도했으며, 이는 자연 발생 조절요소(40.6%)보다 훨씬 높은 성공률이다. 특히 목표로 하지 않는 세포에서는 유전자 발현을 효과적으로 억제하면서도, 목표 세포에서는 높은 수준의 발현을 유도할 수 있었다.
연구팀은 CODA가 설계한 DNA 조절요소의 효과를 제브라피시와 생쥐에서 검증했다. 간 세포를 타겟으로 설계된 조절요소를 테스트한 결과, 제브라피시의 간에서만 특이적으로 유전자 발현이 일어났다. 또한 신경세포를 타겟으로 설계된 조절요소는 뇌와 척수의 신경세포에서만 선택적으로 발현을 일으켰다.
특히 주목할 만한 점은 생쥐 실험에서 대뇌피질 6층의 특정 신경세포에서만 정확하게 유전자가 발현된다는 것을 확인했다는 점이다. 이는 CODA가 설계한 조절요소가 매우 정교한 수준의 세포 특이성을 달성할 수 있다는 것을 보여준다.
전사인자 조합을 통한 정교한 조절 메커니즘
연구팀은 합성 DNA 조절요소가 어떻게 세포 특이성을 달성하는지 분자 수준에서 분석했다. 특정 세포에서의 유전자 활성화와 다른 세포에서의 억제는 서로 다른 전사인자들의 독특한 조합을 통해 이루어졌다. 예를 들어, 신경세포 특이적 조절요소의 경우 ETS와 CREB 전사인자의 결합 부위를 포함하고 있었으며, 이들의 협력적 작용이 신경세포 특이적 발현을 가능하게 했다.
이번 연구는 유전자 치료제 개발 분야에 중요한 돌파구가 될 것으로 기대된다. 현재 유전자 치료의 주요 한계점 중 하나는 특정 세포만을 정확하게 타겟팅하는 것이 어렵다는 점이다. CODA 플랫폼을 통해 설계된 DNA 조절요소는 이러한 문제를 해결할 수 있는 가능성을 제시한다.
연구를 주도한 사거 고사이(Sager J. Gosai) 박사는 “CODA는 질병 치료를 위한 맞춤형 유전자 발현 조절이 가능한 새로운 DNA 조절요소를 설계할 수 있다”며 “이는 더 안전하고 효과적인 유전자 치료제 개발의 길을 열 것”이라고 전망했다.
향후 연구 방향
연구팀은 CODA 플랫폼의 적용 범위를 더욱 확장할 계획이다. 현재는 세 가지 세포주에서 검증되었지만, 앞으로 더 많은 세포 유형에서의 검증과 실제 질병 모델에서의 효과 확인을 통해 임상 적용 가능성을 탐구할 예정이다. 또한 약물 반응성이나 질병 특이적 발현과 같은 새로운 기능을 가진 조절요소 설계에도 도전할 계획이다.
이번 연구는 AI가 생명과학 분야에서 혁신적인 발견을 이끌어낼 수 있음을 보여주는 중요한 사례다. 특히 자연의 진화가 최적화하지 않은 새로운 기능을 가진 DNA 요소를 AI가 설계할 수 있다는 점은 생명과학 연구의 새로운 가능성을 제시한다.
기사에 인용된 리포트 원문은 Nature에서 확인할 수 있다.
기사는 클로드 3.5 Sonnet과 챗GPT-4o를 활용해 작성되었습니다.
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